新型コロナウイルスのタンパク質のフラグメント分子軌道計算　～「富岳」による新型コロナウイルス対策その3

今回は、立教大学の望月祐志教授らの研究チームによるスーパーコンピュータ「富岳」を使った「新型コロナウイルス関連タンパク質に対するフラグメント分子軌道計算」を紹介します。

これは、新型コロナウイルス表面のスパイクタンパク質やメインプロテアーゼにおける分子同士の相互作用エネルギーを量子力学的に計算することで、タンパク質同士およびタンパク質と薬剤との結合の強さを定量化し、それにより有効な薬剤の開発に役立てようという取り組みです。
（代表者：立教大学 教授　望月祐志）

新型コロナウイルスの表面はスパイクタンパク質と呼ばれる複数の突起で覆われており、このスパイクタンパク質がヒトの細胞の表面にあるACE2受容体というタンパク質と結合することで、新型コロナウイルスはヒトの細胞内に侵入します。また、侵入した新型コロナウイルスはメインプロテアーゼと呼ばれるタンパク質を分解する酵素などを使って我々の体内で増殖します。したがって、これらの働きを薬剤により止めることができれば、ウイルスの侵入および増殖を抑えることができます。

たとえば、スパイクタンパク質とACE2受容体の結合のメカニズムを解明するためのコンピュータシミュレーションの方法の1つとしては、京都大学大の奥野恭史教授の研究チームや理化学研究所の杉田有治チームリーダーの研究チームが進めている「分子動力学計算法（MD法）※1」があります。これは、原子および分子間の相互作用の強さを古典力学であるニュートンの運動方程式を使って計算し、シミュレーションにより可視化するという方法です。

それに対し、本研究チームが行っているのは、「フラグメント分子軌道計算法（FMO法）」と呼ばれるもので、原子および分子間の相互作用の強さを量子力学のシュレディンガー方程式（波動方程式）に基づいて計算し、可視化も交えて解析するという方法です。MD法が原子を古典的な“粒子”として扱っているのに対し、FMO法では電子の“波”としての性質を扱っています（原子核は古典的に扱う近似の下）。

タンパク質の中のアミノ酸同士がどのように相互に作用し合っているか、どのような薬剤分子（化学物質）と強く結合するかといった性質は、量子力学的にはタンパク質を構成するそれぞれのアミノ酸分子の「電子状態」によって決まります。分子の電子状態を解くための方程式がシュレディンガー方程式です。

しかし、シュレディンガー方程式の求解は非常に複雑です。そこで、分子系に対して直截に計算できるように考え出された方法の1つが、「分子軌道法」です。これは、分子を構成している原子の「原子軌道」を足し合わせて「分子軌道」とする計算手法です。そして、さらにこの分子軌道の計算法を、タンパク質などの非常に大きな分子（巨大分子）に適用可能としたのがFMO法です。FMO法は1999年に北浦和夫氏らによって提唱されました。

FMO法では、タンパク質などの巨大分子を「フラグメント」と呼ばれるアミノ酸残基※2 などのより小さな分子の集合体として分割し、それぞれのフラグメントをスーパーコンピュータなどによって並列計算し、最後に統合することで、計算時間やコストの大幅な削減を可能にしています。

FMO法の特徴は、タンパク質の場合、フラグメントとして分割された各アミノ酸残基同士や、タンパク質の活性領域（ファーマコフォア）にはまり込んだ薬剤分子と周囲のアミノ酸残基との間の相互作用エネルギーを、具体的な数値として算出できることにあります。そのため、量子力学的に計算してシミュレーションできるだけでなく、数値を基に相互作用の強さを詳しく解析できるのもFMO法のメリットです。

現在、FMO法に関しては、複数のプログラムが利用可能となっています。その1つが「ABINIT-MP」で、本研究チームの望月祐志教授らによって開発されました。ABINIT-MPの大きな特徴は、フラグメント分割の自動化による使い勝手の良さ、混成並列化によるスーパーコンピュータへの適用性の高さなどです。これまでスーパーコンピュータ「京」などで、ABINIT-MPを用いた新しい創薬基盤の確立に向けた取り組み「FMO創薬コンソーシアム（FMODD）」が進められてきました。

今回、本研究チームはこれまでのFMODDなどでの実績を基に、「富岳」を用いて新型コロナウイルスの侵入と増殖にそれぞれ関与しているスパイクタンパク質とメインプロテアーゼの2つにスポットを当て、ABINIT-MPによる相互作用エネルギーの計算に取り組みました。

ABINIT-MPによるFMO法では、負の電荷によって相互に反発し合いつつ、正の電荷をもつ原子核に引きつけられて運動している電子間の平均的な相互作用からのズレを摂動的に補正することで、計算精度を高めています。現在、摂動補正レベルとしては、電子対間の相関を記述する2次の「MP2」、さらに電子対間の相互作用を考慮した3次の「MP3」などが実装されています。補正レベル（次数）は高ければ高いほど精度は高まりますが、その分、計算の複雑さが急増し、それに伴い処理時間やコストも急増します。

今回、工夫した点は、「富岳」の高い計算能力を2つの方向で活かすことでした。1つは、“同種の計算を大量処理”する「Capacity computing（キャパシティ・コンピューティング）」、もう1つは、“大規模で複雑な問題を計算処理”する「Capability computing（ケイパビリティ・コンピューティング）」です。

本研究チームは、まず、Capacity computingの取り組みとして、メインプロテアーゼを対象に、ABINIT-MP によるMP2レベルでのFMO計算を実施しました。

新型コロナウイルスはメインプロテアーゼが、まとめて合成されたタンパク質を目的に合うように分解しながら増殖します。そのため、メインプロテアーゼに結合し、その働きを阻害する新規薬剤の１つとして「N3」と呼ばれる化合物が開発されており、早くも2020年2月には、メインプロテアーゼとN3が結合した複合体の結晶構造がプロテインデータバンク（PDB）※3で公開されています（PDB ID（レコード番号）: 6LU7）。

しかし、これはあくまでも静的な結晶構造であり、生体内の動的な環境とは大きく異なります。生体内では絶えず、周囲の水分子などさまざまな分子と相互作用をしており、それにより分子の「構造ゆらぎ」が起こっています。それを考慮しなければ、メインプロテアーゼとN3の相互作用の強さを正しく評価することはできません。

本研究チームは、かつて鳥インフルエンザウイルスのタンパク質などを対象に、FMOによる解析を試みた経験があります（「地球シミュレータ」などを利用）。そうした経験も活かし、今回の新型コロナウイルスの問題に取り組みました。ウイルスとの戦いには終わりがありません。そのため、今後も今回の成果を生かし、新型コロナウイルスだけでなく、他のウイルスに関しても、「富岳」を用いた大規模なFMO計算を実施することで、創薬科学や生物物理学分野への貢献を果たしていきます。